Tras el asesinato de su padre en 1956, el mayor de los Somoza, Luis Somoza Debayle, accedió a la presidencia. Poco antes de la muerte de su hermano, Anastasio fue elegido presidente por primera vez el 5 de febrero de 1967, derrotando al candidato presidencial de la Unión Nacional Opositora (UNO), Fernando Agüero Rocha (conservador), debido a la Masacre de la Avenida Roosevelt (en la capital Managua) 2 semanas antes el 22 de enero, en la cual la GN disparó contra una manifestación de la oposición en la que hubo varios muertos (que hasta hoy no se sabe su número exacto) y él asumió el poder el 1 de mayo de ese mismo año, además de estar a cargo de la jefatura de la Guardia Nacional en diferentes períodos, en el Estadio Nacional General Somoza (hoy es el Estadio Nacional Denis Martínez), bajo estrictas normas de seguridad, debido a la existencia de la guerrilla marxista Frente Sandinista de Liberación Nacional FSLN, fundada en 1961 por Carlos Fonseca Amador, hijo de doña Agustina Fonseca y don Fausto Amador, administrador de los bienes de familia Somoza. Sucedió al Doctor Lorenzo Guerrero Gutiérrez, que sustituyó al Doctor René Schick Gutiérrez al morir este por un infarto el 3 de agosto de 1966. Luis había fallecido el 13 de abril del mismo año antes de la toma de posesión de su hermano.

El 1 de mayo de 1972 entregó el poder a una Junta Nacional de Gobierno, compuesta por Fernando AgüeroRocha (conservador), Roberto Martínez Lacayo y Alfonso Lovo Cordero (liberales nacionalistas) ya que el año anterior se firmó un pacto entre el Partido Liberal Nacionalista (PLN) y el Partido Conservador de Nicaragua (PCN) (el 28 de marzo de 1971 en la Sala Mayor del Teatro Nacional Rubén Darío) para así reelegirse en 1974. El pacto se conoce popularmente como kupia kumi (un solo corazón) en idioma miskito.

Pocos meses después el 23 de diciembre del mismo año un terremoto devastó la capital de la nación, Managua, dejando más de diez mil muertos y prácticamente destruyó el centro de la ciudad. Se declaró la ley marcial, convirtiendo a Somoza, en tanto que jefe de la Guardia Nacional, en el dirigente de facto del país. Posteriormente se descubrió que la familia Somoza se había lucrado con la mayor parte de la ayuda internacional ofrecida tras el terremoto. Su amigo, el archimillonario estadounidense Howard Hughes, que estaba hospedado en el Hotel Intercontinental Managua (actual Hotel Crowne Plaza), huyó despavorido del país en forma misteriosa, pues se había ido de Estados Unidos huyendo del fisco.

Pese a todo, Somoza fue reelegido presidente en las elecciones del 1 de septiembre de 1974 y tomó posesión del cargo el 1 de diciembre del mismo año en el Teatro Nacional Rubén Darío, debido a la existencia del FSLN; su interés en seguir manteniéndose en el poder y represión a la población le provocó la pérdida de apoyo de los sectores antes aliados, como la oligarquía, Estados Unidos y la Iglesia Católica.

Pocas semanas después, cerca de las 11 de la noche del 27 de diciembre del mismo año un comando del FSLN al mando del comandante Eduardo Contreras e integrado por Hugo Torres, Joaquín Cuadra Lacayo, Javier Carrión McDonough (ambos futuros jefes del Ejército de Nicaragua en los periodos 1995-2000 y 2000-2005 respectivamente) y otros 9 guerrilleros, asaltó la casa del Doctor José María Castillo Quant, Ministro de Agricultura y Ganadería, ubicada en el Colonial Los Robles, en Managua. El asalto se dio después de que salieron de la casa (donde se celebraba una fiesta) el Embajador de Estados Unidos Turner Shelton y el general José R. Somoza (su hermano por parte de padre) quienes tenían guardaespaldas. Allí fueron tomados como rehenes varios miembros del gabinete gubernamental, entre ellos Guillermo Sevilla Sacasa (Embajador de Nicaragua en Estados Unidos), cuñado de Somoza y esposo de su hermana Lillian Somoza Debayle. Castillo Quant fue el único muerto en el operativo por un disparo que le hizo Cuadra al querer resistirse a la toma de su casa y el comando exigió la liberación de 8 reos sandinistas (entre ellos el actual presidente de la nación Daniel Ortega Saavedra), medio millón de dólares y un avión con algunos rehenes para ir a Cuba tres días después, lo que se logró con la mediación de monseñor Miguel Obando y Bravo, Arzobispo de Managua.

Esto hizo que Somoza implantara el estado de sitio y la censura de prensa desde ese día, por 33 meses hasta el 19 de septiembre de 1977, contra los medios de comunicación opositores, incluyendo al diario La Prensa. A finales de los años setenta, grupos defensores de los derechos humanos denunciaban las violaciones de los mismos, cometidas por su gobierno y la Guardia Nacional.

La subida al poder del presidente de Estados Unidos Jimmy Carter el 20 de enero de 1977 y su política de respeto a los derechos humanos marcaron el inicio del fin de su régimen. El 28 de julio del mismo año sufrió un infarto cardiaco por lo que tuvo que ser trasladado a Miami, Florida, Estados Unidos en un avión hospital de la Fuerza Aérea de Estados Unidos (por el que le cobraron unos 30,000 dólares a pesar de las acusaciones de Carter). Estuvo en un hospital miamense hasta el 7 de septiembre día que volvió a Nicaragua. El asesinato del periodista Pedro Joaquín Chamorro Cardenal, director del diario opositor La Prensa, el martes 10 de enero de 1978 en la intersección de la calle Trébol y la avenida Bolívar, en Managua, desató la insurrección del pueblo nicaragüense.

El 22 de agosto del mismo año otro comando de 25 miembros del FSLN, al mando de Edén Pastora Gómez (Comandante Cero), asaltó el Palacio Nacional (actual Palacio de la Cultura) y que entonces era la sede del Congreso Nacional, el Tribunal de Cuentas y los Ministerios de Gobernación, y de Hacienda y Crédito Público. Entre los rehenes estaban su primo Luis Pallais Debayle, Presidente de la Cámara de Diputados y su sobrino carnal José Somoza Abrego (hijo de su hermano José R. Somoza); el comando exigió la liberación de varios guerrilleros presos (entre ellos Tomás Borge), medio millón de dólares y 2 aviones para viajar a Panamá y Venezuela junto con algunos rehenes y Monseñor Obando (llamado despectivamente por Tacho como Comandante Miguel). 2 días después se cumplieron sus exigencias, pues Tacho no quiso recuperar el Palacio por temor a una masacre de los rehenes y de que los guerrilleros mataran a su primo y sobrino. Durante esa época Somoza se divorcia de su prima Hope y ésta parte hacia Londres, Reino Unido, con sus hijos menores.

De septiembre de 1978 hasta su derrocamiento el 17 de julio de 1979, él y su hijo, el mayor Anastasio Somoza Portocarrero jefe de la Escuela de Entrenamiento Básico de Infantería EEBI, provocaron una guerra civil, ordenando el asesinato de civiles y el bombardeo con artillería y aviones de las ciudades principales de Nicaragua que habían caído en manos del levantamiento popular dirigido por las fuerzas sandinistas. La GN tuvo el apoyo de los gobiernos de Sudáfrica, Portugal, Argentina y Paraguay. En contraste los gobiernos de Cuba, Venezuela, Panamá, Costa Rica y México encabezados por sus presidentes respectivos: Fidel Castro, Carlos Andrés Pérez, Omar Torrijos Herrera, Rodrigo Carazo Odio y José López Portillo enviaron armas (como los fusiles de asalto FN FAL belga, IMI Galil israelí y M16 estadounidense) y combatientes al FSLN por avión, hacia el territorio costarricense, y de allí hacia Nicaragua. México inclusive rompió las relaciones diplomáticas con el gobierno nicaragüense el 20 de mayo de ese mismo año. Bajo el liderazgo de padre e hijo, la Guardia Nacional asesinó a cerca de 30.000 ciudadanos nicaragüenses.

Somoza escribió a mano su carta de renuncia a la Presidencia el 29 de junio de 1979, dirigida al Congreso Nacional. Esa carta la tuvo en el bolsillo durante 18 días y no la entregó porque el Embajador de Estados Unidos en Nicaragua, Lawrence Pezzullo, no le había transmitido las garantías para el asilo político en su país. El lunes 16 de julio volvió a hacer su carta, esta vez en máquina de escribir con la segunda fecha, dándola a conocer al Congreso, esa misma noche, reunido en el Hotel Intercontinental Managua (hoy es Hotel Crowne Plaza), dos días después de de recibir la nota Cyrus Vance (el 14 de julio), escrita por dicho secretario de Estado del gobierno de Jimmy Carter (quien lo presionó para que renunciara, junto con la Organización de Estados Americanos OEA), en la que le exige que abandone Nicaragua